引用格式：徐静,武振芳.硬膜外分娩镇痛相关产时发热的研究进展[J].中华围产医学杂志.,（11）:89-83.DOI：10./cma.j.issn.-..11.
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徐静 武振芳
江苏省镇江市妇幼保健院产科
硬膜外镇痛能有效缓解分娩疼痛，而产妇和新生儿不良反应少见[1]。但Fusi等[]在年首次描述了硬膜外镇痛与产妇产时体温升高之间的关系，随后很多临床研究都证实了这一现象。大多数研究中产时发热定义为体温≥38℃，但其发生率差异较大（1.6%~46.3%）[3]。年4月，美国妇产科医师学会颁布的“年产科镇痛和麻醉实践指南”也指出，30%的产妇因硬膜外镇痛出现体温＞37.5℃的现象，且发生率随着硬膜外镇痛持续时间增加而增加，且多见于初产妇[4]。本文主要综述硬膜外分娩镇痛相关的产时发热的研究进展。
一、硬膜外分娩镇痛相关的产时发热的机制
目前仍不明确，可能与产妇体温调节功能改变、非感染性炎症反应、局麻药物作用、硬膜外导管创伤有关[5]。但其他因素如分娩时间过长、入院时体温高、早期绒毛膜羊膜炎、频繁的宫颈检查等，也会导致硬膜外镇痛后的产时发热，因而需要排除是否存在宫内感染[5]。
1.体温调节功能改变：主要包括镇痛区域自主性温度调节功能的降低、血管扩张及寒战阈值降低[6]、产妇出汗减少[7]和消耗热量的寒战减少[8]；同时镇痛平面以上的血管代偿性收缩，减少热量散失；麻醉对冷热觉阻滞的不同步，体温调节中枢得到的信息发生偏差，机体产热增加多于散热等，从而出现发热[9]。
.非感染性炎症反应：是硬膜外分娩镇痛相关的产时发热最重要的机制[10]。妊娠在许多方面类似无菌性炎症的免疫反应—T细胞增殖减少和自然杀伤细胞细胞毒性降低[11]。孕期体内细胞因子产生的重要部位是胎盘/蜕膜组织和滋养层[1]。足月分娩前和临产后，即使缺乏全身或局部的感染证据，胎盘检查时也会发现胎膜和蜕膜中白细胞和促炎细胞因子增加[13]。同时基因表达分析也表明，即使在没有组织学绒毛膜羊膜炎的情况下，足月自然分娩产妇的绒毛膜羊膜中参与炎症控制的基因表达也上调，这些发现证实自然分娩与促炎细胞因子反应增加有关[14]。一项研究纳入宫颈扩张小于6cm的产妇，发现进入活跃期的产妇血中中性粒细胞、非感染炎性细胞因子如白细胞介素-6和白细胞介素-10的浓度都高于未临产孕妇[15]。同时，尚未发现未临产的剖宫产产妇发生硬膜外镇痛相关的发热，也证实了炎性反应是临产后产妇体内的重要变化。而在硬膜外镇痛中长时间使用布比卡因可能导致细胞因子的基线水平进一步升高[16]，这解释了为何产妇随镇痛的持续时间延长而体温升高。硬膜外镇痛与发热之间并没有“剂量效应”，但可能存在“触发效应”，即硬膜外镇痛与易感产妇的炎性状态相互作用，在镇痛开始后引起发热[3]。国内一项研究也认为，硬膜外镇痛后发热的原因可能不是感染，硬膜外分娩镇痛后体温升高是由多种因素造成的，其中非感染炎性细胞因子如白细胞介素-６和肿瘤坏死因子-α水平明显升高，而感染炎性细胞因子如降钙素原水平无明显变化，且预防性使用抗生素并不能控制分娩镇痛下的产妇体温升高，故认为非感染炎性反应在硬膜外分娩镇痛产时体温升高中起着重要作用[17]。
3.局麻药物的作用：局部麻醉剂在全身用药时具有显著的抑菌作用[18]。硬膜外镇痛时使用的局部麻醉剂，包括布比卡因和罗哌卡因，可通过免疫调节和细胞损伤作用直接触发硬膜外分娩镇痛相关的发热[5]，局麻药还有抑制中性粒细胞迁移[19]、吞噬[0]、趋化性[1]和超氧化物生成的作用[]，也能引起细胞凋亡，这些受损的细胞刺激免疫系统释放引起发热的细胞因子[3]。最近的一项研究表明，与生理盐水相比，剖宫产术后1、3、5、7和4h腹部切口皮下注射布比卡因可显著降低抗炎细胞因子白细胞介素-10但增加伤口渗出物中促炎介质物质P的水平，提示持续局部注射布比卡因使伤口的生化发生变化，导致抗炎调节的中断[4]。
4.硬膜外导管置入造成的创伤及炎性反应：孕期硬膜外间隙在解剖学上有所不同，表现为血管网络密度明显增加[5]，放置硬膜外导管可能引发全身炎症反应。二、硬膜外分娩镇痛相关的产时发热对产妇的影响
发热可导致产妇乏力、脱水、心率增快、耗氧增加及产程延长。产时发热多发生在硬膜外镇痛开始后6h内[10]。国内研究发现，硬膜外分娩镇痛组开始出现发热的时间主要集中在椎管内穿刺后3~5h，尤以4h最多，在硬膜外镇痛开始后产妇体温逐渐升高，体温变化与麻醉的剂量有关，可能反映了产时发热的发展与硬膜外镇痛的持续时间有关[6]，其发热时血白细胞计数为（13.89±3.04）×/L，而自然临产的非镇痛产妇白细胞计数一般为（14~16）×/L[7]，仍在正常参考值范围内；镇痛组发热时C-反应蛋白为（1.5±7.90）mg/L，与产程开始时相比升高幅度不大[6]。一项回顾性研究纳入静脉使用阿片类药物镇痛、硬膜外分娩镇痛或两者兼用的妇女各例，发现静脉阿片类药物镇痛组仅例产时体温≥37.8℃，而硬膜外分娩镇痛组有16例，两者兼用组有3例，硬膜外分娩镇痛或两者兼用组发热率明显高于静脉阿片类药物镇痛组；同时，硬膜外分娩镇痛组、两者兼用组产程中抗生素使用人数明显多于静脉阿片类药物镇痛组，分别为1、18和6例[8]。此外，一项对例初产妇的研究也发现，硬膜外分娩镇痛组产妇产时发热率明显高于非镇痛组[37%（7/）与5.8%（9/），P＜0.05]，产时体温升高＞37.5℃的产妇与体温正常的产妇相比更有可能采取剖宫产[5.%（76/）与7.%（67/93），OR=.，95%CI：1.5~3.4]及阴道助产[5.%（76/）与8.5%（79/93），OR=.1，95%CI：1.4~3.1][9]。
三、硬膜外分娩镇痛相关的产时发热对胎儿及新生儿的影响
发热特别是高热对人体有害，产妇发热时羊水温度与体温一致，胎儿不能通过出汗散热，严重时会导致酸中毒和胎心率异常[30]。新生儿脑病与产时发热和酸中毒有关，而新生儿脑病是足月儿脑性瘫痪的最重要预测指标[31]。多数研究表明，产时发热与新生儿状况不佳有关，包括胎心音低钝、低Apgar评分、面罩通气、气管插管、心肺复苏、供氧需求和新生儿抽搐增加[3]。研究发现，硬膜外分娩镇痛的产妇新生儿不良结局的发生率随产妇最高体温的升高而增加，与体温≤37.5℃的产妇相比，体温＞38℃的产妇的新生儿更容易出现早期发作的新生儿抽搐、5minApgar评分低于7分、超过15min的低血压以及需要辅助通气[33]。尽管新生儿脓毒症总体发生率非常低，但硬膜外镇痛中发热的产妇分娩的新生儿更容易出现脓毒症和使用抗生素治疗[34]。荷兰的一项研究显示，硬膜外镇痛产妇分娩的新生儿发生败血症的比例高于非硬膜外镇痛产妇的新生儿（7/与10/，P=0.00），而硬膜外镇痛组中发热产妇的新生儿患败血症的比例高于不发热者（19/17与8/81，P=0.），非硬膜外镇痛组中发热产妇的新生儿患败血症的比例也高于不发热者（5/61与5/39，P=0.），推测产时发热在硬膜外镇痛和新生儿败血症之间起到了介导作用[35]。以上研究都提示，产时发热对新生儿有明确的不良影响。此外，对于产时发热的产妇，考虑到宫内感染的可能性，临床上需要进行更多地关于新生儿有无败血症的评估以及对新生儿更积极地使用抗生素[36]。四、硬膜外分娩镇痛相关的产时发热的预防
研究人员尝试了各种干预措施来预防或治疗硬膜外镇痛中的产时发热。一项双盲、安慰剂对照研究纳入例分娩镇痛产妇，在分娩镇痛开始前给予预防性抗生素治疗（头孢西丁g），但结果显示未能预防产时发热[37]。另外一项随机、双盲、安慰剂对照研究，硬膜外分娩镇痛后每4小时在产妇直肠放置对乙酰氨基酚mg或安慰剂，结果显示对乙酰氨基酚并不能预防发热[38]。产时大剂量类固醇类药物甲泼尼龙mg静脉应用可预防硬膜外分娩镇痛相关的发热，但导致无症状新生儿菌血症的发生率增加，因此可行性不高[34]。还有研究将硬膜外镇痛的产妇随机分为组1（硬膜外注射布比卡因和芬太尼）和组（硬膜外注射布比卡因和芬太尼+0.mg/ml地塞米松），组1产妇镇痛后4h和分娩时的体温高于镇痛开始时的基础体温，宫口开全和分娩时血中白细胞介素-6水平与镇痛开始时相比也升高，而组内不同时点的体温和白细胞介素-6水平并无此变化，提示在硬膜外镇痛时使用低剂量的地塞米松能减少产时体温上升[39]。但是否可预防性使用地塞米松干预硬膜外镇痛相关的发热，仍需要更多的随机研究，以进一步发现一种能有效减少产妇发热，且不会增加新生儿菌血症风险的治疗方案。
由于硬膜外分娩镇痛相关的发热与镇痛持续时间相关，所以缩短分娩时间可以减少产时发热。一项有关催产素的使用效果的观察研究表明，根据催产素的起始剂量以及浓度的增加分组，较高浓度的催产素方案与初产妇/经产妇的第一产程缩短有关[40]。可以考虑推迟硬膜外镇痛的放置时间，或一旦硬膜外镇痛，考虑给予大剂量催产素缩短镇痛时间，加速分娩进程，从而降低产妇发热及胎儿暴露于发热中的风险。但这种干预的有效性及安全性尚需深入研究。而且，目前多提倡早期分娩镇痛，加之考虑到产妇的满意度，延迟硬膜外分娩镇痛的可能性不大。五、硬膜外分娩镇痛相关的产时发热的产科管理
1.与宫内感染的鉴别：Meta分析表明，绒毛膜羊膜炎是子代脑性瘫痪的危险因素[41]，一旦发现产妇发生绒毛膜羊膜炎，需立即终止妊娠。所以鉴别产时发热究竟是宫内感染所致还是与镇痛相关，对产科管理至关重要。宫内感染可能是产前已存在的或产时发生的感染，因为一些原本有临床或亚临床绒毛膜羊膜炎的产妇，或者说，炎症状态升高的产妇可能分娩时疼痛更剧烈，因此更可能要求硬膜外分娩镇痛[3]；此外，硬膜外镇痛可导致产程延长，产程延长又增加了宫颈检查及人工破膜的风险，产程中宫内感染的风险也增大，以上因素都可能导致硬膜外分娩镇痛的产妇产时发热增加。但镇痛相关产时发热的最大临床困扰是难以与真正的宫内感染所致的发热进行鉴别，导致额外增加临床医疗负担及医疗行为改变，比如医护人员会更积极地对产妇给予抗生素治疗，以及为了让胎儿更早脱离“可疑”的感染环境，更积极地给予产妇剖宫产或器械助产等。因此，产科医师和麻醉师应相互合作，尽量明确硬膜外镇痛发热的原因，制定有效的基于病因的干预措施，而不是试图阻止硬膜外分娩镇痛[4]。
.积极的产科干预：体重指数高、分娩镇痛时间长、胎膜早破到分娩结束时间长、阴道检查次数多是分娩镇痛期间发热的影响因素，对于产时发热的高危人群，应加强分娩期间的体温监测，尽可能缩短产程并减少阴道检查的次数，在实施人工破膜时应权衡利弊，严格掌握适应证，以降低感染引起的产时发热的发生率[43]。国外有研究提出，使用较大剂量催产素、枕后位手法旋转胎位等产科干预方法都能缩短第一和第二产程，从而减少硬膜外镇痛相关的发热[4]。六、硬膜外分娩镇痛相关的产时发热后续的研究思路
1.病理机制研究：硬膜外分娩镇痛相关的产时发热目前原因不明，主要表现为产后胎盘的培养结果阴性和新生儿的不良结局增加，因此迫切需要进一步的研究来了解其病理生理学机制，包括硬膜外镇痛如何引起非感染性炎症、无菌性炎症状态的过程，以及与宫内感染的鉴别方法等。
.产程管理：硬膜外分娩镇痛相关的产时发热对母婴的影响与产程时间及产程进展密切相关，其不良影响主要体现在两方面：一方面发热干扰了对产妇分娩过程的临床管理，另一方面对新生儿也产生了不良影响。因此产科管理中非常有必要缩短产程以减少发热。年，美国妇产科医师学会提出了减少分娩中的产科干预措施[44]，特别提倡减少产科中的人为干预，所以如何采取少而有效的产科措施加快产程进展，也是今后研究的热点之一。产时发热对新生儿有不良影响，而预防性的抗生素使用并不能减少产程中的发热，尽管已有研究发现硬膜外镇痛时局麻药联合地塞米松既可能减少母亲的发热又不增加胎儿的感染，但仍需进一步证实；同时，需要确定地塞米松的剂量，以不增加新生儿的感染风险。
供稿编辑：刘菲
本文编辑：佚名
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